干擾素
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干擾素（IFN）是一種廣譜抗病毒劑，并不直接殺傷或抑制病毒，而主要是通過細胞表面受體作用使細胞產生抗病毒蛋白，從而抑制乙肝病毒的復制；同時還可增強自然殺傷細胞（NK細胞）、巨噬細胞和T淋巴細胞的活力，從而起到免疫調節(jié)作用，并增強抗病毒能力干擾素是一組具有多種功能的活性蛋白質（主要是糖蛋白），是一種由單核細胞和淋巴細胞產生的細胞因子。它們在同種細胞上具有廣譜的抗病毒、影響細胞生長，以及分化、調節(jié)免疫功能等多種生物活性。。
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干擾素簡介
70年代中期人們發(fā)現慢性乙型肝炎患者自身產生干擾素的能力低下，在應
用外源性干擾素后，不僅產生了上述抗病毒作用，同時可以增加肝細胞膜上人白細胞組織相容性抗原的密度，促進T細胞溶解感染性肝細胞的效能。成人注射（2～5） X 106單位干擾素后，3小時血清中干擾素活性開始測出，6小時達高位，48小時基本消失。
目前可供臨床選用的干擾素種類很多。例如國產重組 IFN－α1型和IFN－α2型，進口的干擾能（IFN－α2b）、羅擾素（ IFN－α2a）、惠福仁（類淋巴母細胞干擾素）及組合干擾素等等。各種亞型的干擾素-α（含α1或α2或α2a或α2b）療效近似；干擾素-β（IFNβ）也有相似效果，但它在肌肉組織中易被滅活。干擾素-β制劑進入血液后，穩(wěn)定性差，確切療效尚在觀察中，但可作為干擾素- α的替代制劑。當前國內對干擾素-α各亞型制劑的活用較佳劑量為（3～5）X106單位／日，連續(xù)用1 周后改為隔日或每周3次，肌內注射，療程3～6月?！ ?/p>
干擾素的發(fā)現
1957年，英國病毒生物學家Alick Isaacs和瑞士研究人員Jean Lindenmann，在利用雞胚絨毛尿囊膜研究流感干擾現象時了解到，病毒感染的細胞能產生一種因子，后者作用于其他細胞，干擾病
毒的復制，故將其命名為干擾素。
1966－1971年，Friedman發(fā)現了干擾素的抗病毒機制，引起了人們對干擾素抗病毒作用的關注，而后，干擾素的免疫調控及抗病毒作用、抗增殖作用以及抗腫瘤作用逐漸被人們認識。1976年Greenberg等首先報道用人白細胞干擾素治療4例慢性活動性乙肝，治療后有2例HBeAg消失。但是由于人白細胞干擾素原材料來源有限，價格昂貴，因此未能大量應用于臨床。
1980-1982年，科學家用基因工程方法在大腸桿菌及酵母菌細胞內獲得了干擾素，從每1升細胞培養(yǎng)物中可以得到20-40毫升干擾素。從1987年開始，用基因工程方法生產的干擾素進入了工業(yè)化生產，并且大量投放市場?！ ?/p>
什么叫干擾素（IFN）
1957年發(fā)現干擾素以來，已知曉干擾素是真核細胞（真核細胞：微生物按其結構、組成等差異，可分為三大類：①真核細胞型微生物：細胞核的分化程度較高，有核膜、核仁和
染色體；細胞質內細胞器完整。真菌屬此類。②非細胞型微生物：體積微小，能通過除菌濾器；沒有典型的細胞結構，無產生能量的酶系統(tǒng)，只有在宿主活細胞內生長繁殖。病毒屬之。③原核細胞型微生物：僅有原生核質，無核膜或核仁，細胞器不很完整。此類微生物眾多，有細菌、支原體、衣原體、立克次體、螺旋體和放線菌。）對各種刺激作出反應而自然形成的一組復雜的蛋白質。如果用醫(yī)學上更為詳細的說法則是：干擾素是由病毒和其他種類的干擾素誘導劑，刺激網狀內皮系統(tǒng)（人體免疫系統(tǒng)的一種）、巨噬細胞、淋巴細胞以及體細胞所產生的一種糖蛋白。這種蛋白具有多種生物活性，包括抗增殖、免疫調節(jié)、抗病毒和誘導分化作用。
干擾素的相對分子質量小，對熱穩(wěn)定，4℃可保存很長時間，-20℃可長期保存其活性，56℃則被破壞，pH（酸堿度）2~10范圍內干擾素不被破壞。人體自然就能產生干擾素，經一定的制劑加工過程也能制造成藥物-干擾素制劑?！ ?/p>
干擾素的分類
根據干擾素蛋白質的氨基酸結構、抗原性和細胞來源，可將其分為：IFN-α、IFN-β、IFN-γ。
IFN-ω屬于IFN-α家族，其結構和大小與其它IFN-α稍有差異，但抗原性有較大的不同。
現在公認IFN-β和IFN-γ只有一個亞型，而IFN-α有約二十余個亞型。
自80年代以來，許多研究顯示，干擾素(尤其是α-干擾素及γ-干擾素)除具有抗病毒、免疫調節(jié)的作用外，還具有明顯的抗細胞增殖作用。因此，目前干擾素已被用于治療多種白血病?！ ?/p>
干擾素制劑如何分類？
要了解這一點，先要知道人天然干擾素的分類。人天然干擾素分為三種多肽：IFN-α、IFN-β及IFN-γ。IFN-α和IFN-β分別由白細胞和成纖維細胞產生，在酸性環(huán)境中穩(wěn)定，并且結合相同的受體。而IFN-γ主要由T淋巴細胞分泌，對酸不穩(wěn)定，結合的受體與前兩者不同，IFN-γ的免疫刺激活性在三者中最強。IFN-β和IFN-γ只由單個基因編碼，而IFN-α由至少23個不同基因，群聚在第9對染色體上，編
碼產生多于15種的功能蛋白。
干擾素制劑的分類，按制作方法不同，可分為利用基因工程生產的重組α-干擾素和人自然干擾素兩大類。
基因工程干擾素再按基因表達分子結構和抗原性可分為α、β、γ型，同一型內按氨基酸組成差異再分20多個亞型：α1、α2、α3……在同一亞型內又因氨基酸的差異而細分，如α2：有三種：α2a、α2b、α2c。
人自然干擾素是通過分別刺激淋巴母細胞和人體白細胞，然后提純制備而得。目前市場供應的只有由類淋巴母細胞產生的干擾素（IFN）…αN1，是天然的多亞型的混合物。臨床用的主要是重組制劑，有α2a、α2b和α2b?！ ?/p>
臨床上常用的干擾素有哪些制劑？
1、自然干擾素
人體淋巴母細胞樣多亞型天然干擾素（IFN-N1），葛蘭素威康公司（英國）生產，商品名為惠福仁。
2、人體白細胞重組干擾素
IFNα1b：世界上第一個采用中國人干擾素基因克隆和表達的IFNα1b型干擾素，商品名為賽若金，深圳科興生物制品有限公司生產，有300萬U/支和500萬U/支兩種劑量，為粉劑。
IFN-α2a：羅氏公司（瑞士）生產的羅擾素，有300萬U/支和450萬U/支兩種劑量，粉劑和水劑兩種劑型；沈陽三生公司生產的因特芬，每支300萬U；遼寧衛(wèi)星生物研究所生產的迪恩安，每支300萬U和500萬U兩種劑型，均為粉劑，但備有專用溶解液。
IFNα2b：先靈葆雅（美國）公司生產的干擾能300萬U/支和500萬U/支，均為粉劑；天津華立達公司生產的安福隆，300萬U/支，粉劑；安徽安科公司生產的安達芬，100萬U/支。300萬U/支、500萬U/支粉劑。
3、復合干擾素
安進公司（美國）生產的復合干擾素C-IFN，商品名為干復津。其為針對治療目的而設計的一種非人體能自然產生的生物合成干擾素。干復津的特異活性被定位每毫克蛋白質功能單位，在體外已證實其活性至少比α2a或α2b干擾素高出5倍，干復津所用的微克是質量測量單位，而其他干擾素所用的國際單位出）是活性測量單位。干復津有9μg、15μg兩種劑量的劑型。其9μg的療效與300萬U的IFN-α2b相似。
干擾素適應癥
干擾素是病毒侵入細胞后產生的一種糖蛋白。由于幾乎能抵抗所有病毒引起的感染，如水痘、肝炎、狂犬病等病毒引起的感染，因此它是一種抗病毒的特效藥。此外，干擾素對治療乳腺癌、骨髓癌、淋巴癌等癌癥和某些白血病也有一定療效?！ ?/p>
干擾素有哪些不良反應?
1、 發(fā)熱：治療第一針常出現高熱現象。以后逐漸減輕或消失；
2、感冒樣綜合征：多在注射后2～4個小時出現。有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、肝區(qū)痛、背痛和消化系統(tǒng)癥狀，如惡心、食欲不振、腹瀉及嘔吐。治療2～3次后逐漸減輕。對感冒樣綜合征可于注射后2小時，給撲熱息痛等解熱鎮(zhèn)痛劑，對癥處理，不必停藥；或將注射時間安排在晚上。
3、骨髓抑制：出現白細胞及血小板減少，一般停藥后可自行恢復。治療過程中白細胞及血小板持續(xù)下降，要嚴密觀察血象變化。當白細胞計數＜3.0×10^9/L或中性粒細胞計數＜1.5×10^9/L，或血小板計數＜40×10^9/L時，需停藥，并嚴密觀察，對癥治療，注意出血傾向。血象恢復后可重新恢復治療。但需密切觀察。
4、神經系統(tǒng)癥狀：如失眠、焦慮、抑郁、興奮、易怒、精神病。出現抑郁及精神病癥狀應停藥。
5、少見的副反應有：如癲癇、腎病綜合征、間質性肺炎和心律失常等。出現這些疾病和癥狀時，應停藥觀察。
6、誘發(fā)自身免疫性疾病：如甲狀腺炎、血小板減少性紫癜、溶血性貧血、風濕性關節(jié)炎、紅斑狼瘡樣綜合征、血管炎綜合征和Ⅰ型糖尿病等，停藥可減輕。
由滅活的或活的病毒作用于易感細胞后，由易感細胞基因組編碼而產生的一組抗病毒物質。除病毒以外，細菌、真菌、原蟲、立克次氏體、植物血凝素以及某些人工合成的核苷酸多聚物（如聚肌胞）等都能刺激機體產生干擾素。凡能刺激機體產生干擾素的物質統(tǒng)稱為干擾素誘生劑。干擾素的主要成分是糖蛋白，按其抗原性不同可分為α、β和γ三種主要類型。其活性及抗原性皆取決于分子中的蛋白質，而與其糖基無關。脊椎動物細胞是產生干擾素的主要細胞，但無脊椎動物（甲殼類及昆蟲）及植物細胞（如丁香等）亦發(fā)現有干擾素類似物。干擾素對細胞表面的干擾素受體有高度親和力，它與受體的相互作用可激發(fā)細胞合成新的mRNA，產生多種效應蛋白，發(fā)揮抗病毒、抗種瘤及免疫調節(jié)等作用。干擾素不具有特異性，即由一種病毒所誘發(fā)產生的干擾素，能抗御多種病毒甚至其他的胞內寄生的病原生物的能力。動物實驗證明，干擾素能抑制多種致癌性DNA病毒和RNA病毒，從而抑制病毒誘發(fā)的腫瘤生長。干擾素制劑可用以治療某些病毒性感染（如慢性乙型肝炎、帶狀皰疹等），以及治療多種腫瘤（如骨肉瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤等）。初期用于病毒性疾病，繼而擴大到惡性腫瘤的治療。但目前所用的干擾素，不論是純化的天然干擾素，還是以DNA重組技術產生的干擾素，均有許多毒性，臨床使用時?？稍斐?a href="/w/%E7%99%BD%E7%BB%86%E8%83%9E%E5%87%8F%E5%B0%91" title="白細胞減少">白細胞減少、貧血、頭痛、發(fā)熱、肝功能異常、中樞神經系統(tǒng)中毒等。臨床應用的干擾素誘生劑，如聚肌胞，毒性較大，而且價格昂貴，此外，人血清中存在破壞聚肌胞的核糖核酸酶，故難以在臨床推廣應用。
干擾素
1、單節(jié)顯性人體r-干擾素的制造
2、干擾素干粉配方的方法及組合物
3、干擾素軟膏及其制備方法
5、高比活性重組人干擾素αm及其制作方法
6、高純度治療上有用的人類白細胞干擾素的工業(yè)規(guī)模制備方法
7、酵母重組株及IFNα-la干擾素的純化方法
8、酵母重組株及IFNα-la干擾素的純化方法 2
9、結晶金屬－α-干擾素
10、聚乙二醇-干擾素水溶液
11、聚乙二醇修飾重組人干擾素
12、利用膨脹床色素親和色譜純化重組人干擾素α-2b的方法
13、人體內誘導干擾素的制造方法
14、生產干擾素的方法
15、使干擾素α-2結晶的方法
16、穩(wěn)定白細胞干擾素的方法
17、穩(wěn)定的r-干擾素的配制方法
18、一種改良的人α型干擾素復合體的生產方法和用途
19、一種利用基因工程手段制備人干擾素ω的方法
20、一種穩(wěn)定的干擾素水溶液
21、一種新型α干擾素
22、以酰胺鍵連接的聚乙二醇－干擾素及其制法和用途
23、用淋巴母細胞樣細胞生產天然干擾素α
24、由遺傳工程酵母生產人干擾素α的方法
25、支鏈聚乙二醇－干擾素及其制法和用途
26、重組α型干擾素凍干保護劑
27、重組人α型復合干擾素及其制備方法和用途
28、重組人干擾素α2a栓基質配方及生產工藝
29、重組中國漢族人源γ--干擾素及生產方法
IFN 對免疫功能的影響
IFN 通過對細胞因子及免疫細胞活性發(fā)生作用影響機體的免疫功能(增強或是抑制) 。研究表明 ,IFN 分別與 IL-6 和 IL-1 共同作用 ,能顯著增加人肝癌細胞系 C1 IN H 的合成 ,其作用強于同劑量的IFN 單獨作用。人的中樞神經系統(tǒng)星形細胞是產生NO 的主要細胞 , IL-1β是一個關鍵性因子 ,可直接刺激人星形膠質細胞產生 NO , IFN-α可增強 IL-1β的作用。而 IFN-1β可抑制由 IFN-α及L PS 刺激引起的 NO 大量釋放。近年來國內外學者提出了 IL-2-IFN-NKC 免疫調節(jié)網絡的新理論 , 認為 IL-2-IFN-NKC 能反饋性地進行系統(tǒng)調節(jié) , 而 IL-2對T21 和細胞毒 T 細胞( Tc) 有利于生長的作用 ,能顯著增加 IFN 生成 ,增加 N KC 功能。
IFN 與腫瘤壞死因子( TN F) 相互作用使 TN F的抗腫瘤效果明顯增強。TN F 作用增強的機制是 IFN 對 TN F 受體發(fā)育作用所致?，F已研究表明 , IFN 和 TN F 相互作用在炎癥和其他病癥的形成中也起重要作用。
IFN 及其受體的分布
IFN 可在脾等免疫器官內分布 ,還可在某些內分泌腺和神經組織內分布。神經細胞能合成IFN-α,星形膠質細胞也能合成 IFN 。IFN-α存在于胃腸道副交感神經節(jié)細胞、脊神經節(jié)小細胞及腎上腺髓質細胞等多種神經細胞內。對于這些神經元內存在 IFN-α的現象 ,有學者認為可將 IFN-α視為一種新的神經肽和有效的神經遞質 ,并設想它可能參與靶器官免疫過程的神經調控。近年來 ,應用放射自顯影、放射受體分析、免疫細胞化學、受體 mR-NA 表達等方法證實存在 IFN 受體( IFN R) 。IFNR 可在許多組織細胞(如骨髓單核細胞、淋巴細胞、肥大細胞、內皮細胞、成纖維細胞等) 中發(fā)現。IFNR 為 130 ku 的糖蛋白。分為 2 種 ,即 IFN α/βR 和IFN R ,二者分別結合 IFN α/β及 IFN , IFN R 位于細胞表面 ,用胰酶處理細胞 ,可阻止 IFN 與細胞的結合?！ ?/p>
干擾素對人體的毒副反應
干擾素在對疾病起治療作用的同時也會給機體帶來一定的毒副反應，尤其是在治療腎癌、惡性黑色素瘤等惡性疾病時，由于用藥劑量高，毒副反應相對較明顯，這些副作用可能會導致患者的生活質量有所下降，嚴重時甚至會使醫(yī)生和患者不得不調整最初的治療方案。
應用干擾素3至6小時后，許多患者會出現發(fā)熱、寒戰(zhàn)等癥狀，部分人還可能出現頭痛、肌肉痛和全身倦怠感。只要堅持干擾素的治療，這些癥狀會逐步減輕以至可耐受。但是如果中斷治療即使僅幾天，這些原本已經耐受的癥狀又會出現。這些癥狀可以通過大量飲水和服用對乙酰氨基酚來緩解。隨著干擾素用量的不斷累積，超過70%的患者會出現乏力癥狀，超過40%的患者會產生食欲減退。目前尚沒有藥物對這種慢性癥狀有效，但這些乏力等慢性癥狀可以通過適量運動、足量營養(yǎng)攝入、足量飲水和引導患者參與社會活動來緩解。
干擾素對患者的神經系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)和精神系統(tǒng)也有副作用。對中樞神經系統(tǒng)的副作用表現為昏睡和意識障礙，在外周神經系統(tǒng)表現為肢體麻痹和刺痛感。不僅如此，干擾素還會影響下丘腦-垂體軸的許多激素,刺激激素的分泌，使得腎上腺皮質激素過量釋放和男性激素的分泌不足，甚至可以引起男性性功能障礙。上述癥狀有些可以逐步自行緩解，有些則僅需要對癥處理。部分患者還會出現甲狀腺功能異常。干擾素對患者精神系統(tǒng)也會產生影響。近10%的接受干擾素治療的患者會出現抑郁癥甚至嚴重的自殺傾向。治療的關鍵在于早期發(fā)現患者的精神改變和抑郁傾向，及早就醫(yī)。
在最初用藥幾天后患者就可能出現肝功能損害和中性粒細胞的減少。這兩個副作用和干擾素的應用劑量相關。對較大劑量應用干擾素的患者，應該每周復查一次肝功和血象。如果患者出現Ⅲ度肝功能損害(指轉氨酶大于正常高限5～10倍)或Ⅲ度中性粒細胞減少(指中性粒細胞在0.5～0.9×109/L)則需要立即調整干擾素用量。
首先要暫停干擾素的使用，停止干擾素使用后肝功能和血象均可以自行緩慢恢復。對出現肝功能損害的患者，待肝功能恢復到正常高限以下時就可以再次應用干擾素治療。
再次用量為初始量的30%～50%，同時繼續(xù)每周監(jiān)測肝功，肝功穩(wěn)定后可每月或每兩月復查一次。對于出現中性粒細胞減少的患者，治療方法也基本相同，待中性粒細胞升至1.5～1.9×109/L可再應用初始量的30%～50%的干擾素治療，同時繼續(xù)至少每周監(jiān)測血象，穩(wěn)定后可每月或每兩月復查一次?！ ?/p>
干擾素研究、應用歷程
20世紀50年代： Alick Isaacs和Jean Lindenmann發(fā)現了干擾素(IFN),到IFN的抗病毒機制被闡明
20世紀70年代中期：醫(yī)學界發(fā)現慢性乙型肝炎患者自身產生干擾素的能力低下，在應用外源性干擾素后，不僅產生了上述抗病毒作用，同時可以增加肝細胞膜上人白細胞組織相容性抗原的密度，促進T細胞溶解感染性肝細胞的效能。成人注射（2～5）X106單位干擾素后，3小時血清中干擾素活性開始測出，6小時達高位，48小時基本消失。經歷了十余年。隨后,IFN開始用于治療乙型肝炎.
20世紀80年代初：瑞士科學家和美國科學家?guī)缀跬瑫r成功研究出第一代基因工程IFNα。
1981年初：Pestka等合成并純化了IFN α-2a,并得到FDA批準進入臨床試驗。
20世紀80年代中期：第一個基因工程IFN α-2a研制成功并上市后,才被較為廣泛地應用于臨床。
20世紀80年代中期：第二代基因工程IFN α-2b問世,其分子結構與人IFN幾乎一致,于1986年被FDA批準用于治療慢性乙型肝炎。與此同時,我國侯云德等學者也在研究基因工程IFN的制備。
20世紀70年代：干擾素的聚乙二醇化技術被提出,旨在既可延長干擾素的半衰期又可保持其生物活性。
2005年：聚乙二醇干擾素α-2a通過美國FDA批準,正式用于乙肝治療。
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