抗病毒好藥---替諾福韋
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替諾福韋已經(jīng)批準上市,其實不少患者已經(jīng)在服用此藥了。國外在2008年上市,駱抗先前輩已用此藥近3年,估計近400人。從跟帖互動中可以約略窺視乙肝治療形勢,恩替卡韋降價后近期服用的患者數(shù)猛增。預(yù)期替諾福韋2年后藥費也會降低(因為專利藥即將到期,而國內(nèi)仿制藥會出來,仿制藥價格大大下降),在中國一線藥也將成為乙肝抗病毒治療的主流藥物,許多患者用二線核苷類藥療效不高耐藥高的苦惱將逐漸遠去。
駱抗先老前輩從事乙肝臨床和研究半個多世紀,最初的藥物只有酵母片,然后有了聯(lián)苯雙酯降酶,這樣應(yīng)付了三十多年,很是無奈。1990年有了普通干擾素,2000年有了拉米夫定,04年派羅欣(長效干擾素)上市,05年阿德福韋、06年恩替卡韋臨床應(yīng)用,現(xiàn)在又有了替諾福韋,中國的醫(yī)保正在發(fā)展,乙肝患者缺錢少藥的情況正在改變。作為一名老醫(yī)生,有生之年能使用這樣的好藥,自己的治療能力倍增,感到無比興奮。
這同時也說明了一個道理,似乎如果沒有藥物,醫(yī)生的能量大大下降。
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替諾福韋與阿德福韋比較,療效有多大提高?
替諾福韋與阿德福韋是同類,都屬于核苷類藥中的核苷酸,兩者性質(zhì)相近,兩者的抗病毒活性卻非常懸殊。一個原因是阿德福韋因腎毒性現(xiàn)在只用最佳劑量的三分之一,替諾福韋每天300mg,阿德福韋每天10mg,血漿濃度相差:2.29 :0.22μg/h/ml,體外實驗兩者藥效相差1000倍。
在2008年做的國際臨床試驗,與阿德福韋對照治療12個月比較:病毒轉(zhuǎn)陰(<400cp/ml)在“小三陽”患者中替諾福韋有93%而阿德福韋只有63%;在“大三陽”患者中替諾福韋比阿德福韋要好很多。
但作為核苷類藥的共性,血清E抗原轉(zhuǎn)換為E抗體都很低,替諾福韋1年只有20%多一點,阿德福韋只有12%。HBsAg轉(zhuǎn)陰的也很少。在2010年英國報告的一項多藥臨床試驗,獲得HBV DNA轉(zhuǎn)陰的概率,替諾福韋顯著較高,認為是抗病毒活性更強的核苷類藥。
替諾福韋與恩替卡韋比較,有什么差別?
替諾福韋和恩替卡韋由于很強的抗病毒活性、很低的耐藥性和較好的安全性,與干擾素中的派羅欣,都算做抗乙肝病毒的一線藥。兩藥未經(jīng)同一臨床試驗比較,孰強孰弱難以斷言。
選取20篇隨機對照臨床試驗的文獻,經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理的薈萃分析, HBeAg(+)病例治療12個月,HBV DNA<1000cp/ml 的病例,替諾福韋:恩替卡韋為 88% :61%。
恩替卡韋治療抗病毒效應(yīng)不佳的病例(指治療1年病毒降到4次方不再下降,約占10%),改用替諾福韋常使HBV DNA迅速轉(zhuǎn)陰。在日常臨床應(yīng)用中,不少學(xué)者提到替諾福韋是迄今藥效最強的核苷類藥。
替諾福韋治療代償性肝硬化療效如何?
抗病毒治療可能會阻止病變繼續(xù)進展;已有不少文獻報道如治療有效會使肝纖維化逆轉(zhuǎn),但拉米夫定和阿德福韋藥效弱而耐藥多,療程難以太長,限制其抗纖維化作用。
最近英國影響因子最高分的醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》報告:長期替諾福韋治療促使肝纖維化緩解更為顯著。HBeAg(+)和(?)分別注冊的大組病例,用替諾福韋與阿德福韋隨機雙盲對照治療1年,繼續(xù)開放用替諾福韋至5年,基于HBV DNA抑制、ALT降低和HBeAg陰轉(zhuǎn),與Knodell炎癥積分降低同時,才有肝纖維化的逆轉(zhuǎn)。治療前、1年和5年經(jīng)肝活檢348例,其中肝硬化(纖維化積分5-6分)96例,除1例外至少減少2分,56例至少減少3分,作者認為近半數(shù)肝硬化逆轉(zhuǎn)。
替諾福韋會耐藥嗎?
在三項III期臨床試驗TDF426例144周,HBeAg(+)或HBeAg(?)、初治或曾經(jīng)LMV治療,治療后經(jīng)耐藥基因檢查,未發(fā)現(xiàn)基因耐藥和臨床耐藥。曾在艾滋病毒和乙肝病毒混合感染的2例檢出rtA194T變異,早年認為是其耐藥位點。在體外研究,rtA194T變異單一或與拉米夫定耐藥變異聯(lián)合,實驗結(jié)果不能證明替諾福韋耐藥。
此外,體外研究曾發(fā)現(xiàn)一些變異位點可降低對替諾福韋的靈敏性,但未被臨床證實;臨床治療病毒反彈時發(fā)現(xiàn)的一些變異,在體外又不影響對TDF的效應(yīng)。作為核苷類藥總是會耐藥的,但替諾福韋耐藥的門檻特別高,國外從2008年開始用于慢性乙型肝炎,到現(xiàn)在還沒有原發(fā)性耐藥的報告。
哪些耐藥患者需要替諾福韋救助?
拉米夫定耐藥如換恩替卡韋,因其交叉耐藥,需每天2片,超過6個月仍有發(fā)生耐藥的風(fēng)險。加用阿德福韋因其藥效較低,對病毒水平較高的患者可能發(fā)生雙耐藥。所以替諾福韋是最佳選擇,對先加用阿德福韋療效不佳者可能有效。
拉米夫定耐藥加阿德福韋聯(lián)用無效病例,由于阿德福韋藥效不足、或也已耐藥,換用替諾福韋單藥救助,病毒水平也能逐漸下降,但并非均能奏效。一組此類病例59例, 其中LMV耐藥20例、ADV耐藥17例, 換藥前中位數(shù)HBV DNA5.33 log10IU/ml,治療48周和96周時超敏檢查,病毒持續(xù)低于80cp/ml的分別只有46%和64%。
替諾福韋和恩替卡韋聯(lián)合,適用于救助經(jīng)多線核苷類藥治療的多藥耐藥。一組曾在4年中用過多種核苷類藥的患者57人,近半數(shù)是肝硬化或失代償性肝病,此類患者耐藥常促使病情加重、甚至災(zāi)難性后果。兩藥聯(lián)合治療,90%在6 個月內(nèi)HBV DNA<400 cp/ml ,對防治復(fù)雜耐藥有效。
替諾福韋怎樣保護妊娠?
(1)對胎兒和乳兒:替諾福韋對妊娠的安全性屬B級。胎盤通透性95-99%,19倍劑量對大鼠或家兔無胎兒毒害或生育損害。迄今國外對替諾福韋或拉米夫定已有不少妊娠應(yīng)用的臨床經(jīng)驗,尚無證據(jù)有致畸性或?qū)θ焉镉胁涣挤磻?yīng)。胚胎無毒性,對胎兒也不引起畸形。替諾福韋或拉米夫定都能乳汁中分泌,但對新生兒無害。
(2)對肝炎的母親:替諾福韋對妊娠全過程有保護作用,服藥后3、4個月轉(zhuǎn)氨酶降至正常,就可開始備孕。到妊娠末期,大多數(shù)人血清病毒陰性,能阻斷宮內(nèi)傳播和分娩期傳播。替諾福韋的藥效強過拉米夫定,幾乎沒有耐藥;拉米夫定1年內(nèi)的耐藥率20%,全妊娠期服用有耐藥風(fēng)險。
(3)對慢性攜帶的母親:血清病毒水平超過6次方(copies/ml),可能發(fā)生宮內(nèi)或分娩中的傳播,出生后的乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白不能預(yù)防。應(yīng)該從妊娠第28周開始服拉米夫定到分娩停藥,國內(nèi)外已經(jīng)實施10年還多,安全可靠。
用替諾福韋更強效,但不如用拉米夫定,理由需要從頭說起:
1. 胎兒有一半基因來自父親,這一半對孕婦好比是異體移植,為避免母體免疫系統(tǒng)對胎兒的排斥反應(yīng),必須降低孕婦的免疫排斥(清除)反應(yīng)。分娩以后等于移植體不在了,免疫清除反應(yīng)增強,有40%對母親攜帶者會發(fā)生分娩后肝炎。
2. 拉米夫定藥效較弱,只用藥3個月,停藥后反彈很少;替諾福韋藥效強,停藥后反彈也可能較強。
替諾福韋有什么不良反應(yīng)?
替諾福韋治療也有7%的患者發(fā)生肌酸激酶升高,還沒有見過肌溶癥。替諾福韋也有較小的腎毒性,可從腎清除率降低到腎小管缺陷,都非常少見。許多人看了過去對說明書,把替諾福韋的腎毒性說的嚇人,如可引起糖尿、鈣磷流失而發(fā)生骨病等等,但那是在艾滋病人中發(fā)生的。
對慢性乙型肝炎或肝硬化患者的腎毒性十分輕微,臨床試驗最長5年,沒有明顯的腎損害;國外上市5年多,也沒有這方面的報告。
常規(guī)的腎功是檢出腎小球的損害。阿德福韋和替諾福韋的毒性是對腎小管的損害,腎小管的損害使從腎小球濾出的一些有用的物質(zhì)、本來應(yīng)在腎小管再吸收卻沒有吸收,而從尿排出。這與常規(guī)腎功檢查是不同的:血肌酐不一定升高;血尿酸不升高反而降低;血磷也應(yīng)該降低,但受食物和代謝的影響不一定降低;可能最能反映腎小管的毒性的方法是收集24小時尿液檢查β2微球蛋白減少。
鄭重聲明:本文根據(jù)國際文獻和駱抗先老前輩經(jīng)驗寫作,其本人宣布無任何利益關(guān)系。
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給抗病毒好藥---替諾福韋條目的留言--157.61.158.228 2015年10月8日 (四) 18:13 (CST) 留言: 家人大三陽抗乙肝多年,今年4月份經(jīng)第八人民醫(yī)院肝科某主任介紹,開始服用印度替諾福韋,復(fù)查效果明顯,dna病毒控制在標準之下,,剛好有親戚在印度生活工作,如有病友需要購此藥,本人可以代拿,價格肯定比其它的便宜,而且渠道品質(zhì)保證,qq:1306153265,祝病友早日康復(fù)! | |
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